1942年5月7日，列克星敦号和约克城号的舰载机击沉了日本联合舰队的祥凤号轻型航空母舰，次日两舰的舰载机又击伤了翔鹤号航空母舰，并重创了瑞鹤号航空母舰的舰载机部队。两次战争直接引发日本联合舰队第五航空战队无法参与一个月后的中途岛战争。但不幸的是，5月8日正午因为走漏的航空燃油蒸腾后集合在关闭舰首的机库中被点燃而发生了爆破，20时，列克星敦号航空母舰淹没。
1943年夏天，圣地亚哥编入美英联合舰队TF36.3(包含美国航母“萨拉托加”号和英国航母“成功”号)，援助对新乔治亚岛的登陆。
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